Limfoma Non Hodgkin (NHL)

Insidensi

Limfoma non-Hodgkin (NHL) merupakan penyakit yang terutama dijumpai pada usia agak tinggi. Insidensi puncak terdapat di atas 40 tahun dan untuk berbagai subtipe bahkan di atas 60 tahun. Median umur penderita limfoma non-Hodgkin adalah 50 tahun. Tetapi ada beberapa tipe, yaitu NHL derajat tinggi, yang juga (dan terutama) terdapat pada umur anak dan remaja muda. Insidensinya adalah 6 per 100.000.

Etiologi

Etiologi NHL sebagian besar belum diketahui. Pada tipe NHL tertentu, infeksi virus tampaknya memegang peran. Yang paling banyak diketahui adalah peran virus Epstein-Barr (EBV). Kaitan langsung untuk terjadinya NHL terdapat pada limfoma Burkitt (tipe endemik) pada anak-anak kecil di Afrika Tengah. Dalam hal ini terdapat kerjasama infeksi EBV, infeksi malaria, dan deregulasi onkogen karena translokasi kromosomal t(8; 14), yang menyebabkan berkembangnya limfoma Burkitt. Juga di dunia Barat, EBV dapat ditunjukkan dalam berbagai tipe NHL (yaitu NHL sel-B besar dan NHL sel-T). Tetapi, peran langsung EBV dalam genesis NHL ini jauh kurang jelas daripada untuk limfoma Burkitt tipe endemik.

HTLV-1 adalah virus yang ada hubungannya dengan HIV-I (AIDS). Ada hubungan dengan terjadinya limfoma sel-T dan leukemia di Jepang dan daerah Karibia. Di Eropa, virus ini tidak atau hampir sama sekali tidak terdapat. Di samping infeksi virus imunosupresi yang lama merupakan faktor etiologi yang lain. Ini dapat merupakan imunodefisiensi congenital, seperti misalnya pada ataksia, teleangiektasia, atau kelainan akuisita, seperti pada AIDS atau pada terapi imunosupresif pada penderita transplantasi. Pada umumnya penderita ini mendapat limfoma sel-B derajat tinggi. Dibanding dengan tumor solid telah lebih banyak diketahui mengenai peran onkogen dalam terjadinya NHL. Pada NHL terdapat translokasi kromosom. Yang khas disini adalah bahwa bagian kromosom spesifik, yang di dalamnya terlokalisasi gen reseptor immunoglobulin atau sel T terpindah ke kromosom lain, yaitu ke tempat suatu onkogen. Bahwa disini justru terlibat gen reseptor immunoglobulin dan sel-T bukanlah suatu kebetulan. Dalam perkembangan dini sel-B dan T gen-gen ini mengalami proses pengaturan kembali pada niveau DNA, dengan penyusunan gen-gen fungsional dari berbagai komponen gen pada kromosom. Pada proses ini terjadi sementara patah kromosom. Alih-alih terjadi perbaikan patah dalam kromosom asli malahan dapat juga terjadi penggabungan yang keliru ke kromosom lain. Hasilnya adalah suatu translokasi. Onkogen yang bersangkutan karena itu dapat terderegulasi dan teraktivasi. Sebagai prototype adalah translokasi t(8; 14) tersebut di atas, dimana satu dari gen-gen rantai berat immunoglobulin kromosom 14 tergabung ke onkogen c-myc pada kromosom 8. Aktivasi c-myc menyebabkan proliferasi hebat. Translokasi t(8; 14) secara spesifik terdapat pada limfoma Burkitt (endemik dan sporadik) tetapi juga pada lain-lain NHL sel-B derajat tinggi.

Translokasi yang dapat disamakan adalah translokasi t(14; 18) yang terdapat dalam kira-kira 85% NHL folikular sentroblastik/sentrositik (dan dalam tipe yang berasal dari ini). Onkogen bcl-2 yang bersangkutan dengan ini menyebabkan sentrosit dalam keadaan normal mempunyai jangka hidup sangat terbatas, dapat hidup lebih lama karena blokade terhadap apa yang disebut kematian sel terprogram (apoptosis). Efek ini memegang peran penting pada terjadinya tipe NHL ini. Jadi perlu dipahami bahwa onkogen dapat menstimulasi proliferasi maupun menghambat kematian sel. Kedua faktor itu dapat menimbulkan replikasi sel neoplastik.

Patologi

1. Pembagian histologik

Limfoma non-Hodgkin merupakan satu golongan penyakit yang heterogen dengan spectrum yang bervariasi dari tumor yang sangat agresif sampai kelainan indolen dengan perjalanan lama dan tidak aktif. Dalam perjalanan waktu dikembangkan berbagai usaha untuk mendapatkan klasifikasi NHL yang dapat diyakini dan dapat direproduksi. Semula klasifikasi ini didasarkan atas sifat-sifat morfologik dan sitokimiawi. Kemudian bertambah dengan kriteria imunologik dan biologi molekuler, yang dapat memberi gambaran yang lebih tepat mengenai tipe sel dan stadium pertumbuhannya. Di Eropa pada umumnya digunakan klasifikasi Kiel, di Amerika Serikat kebanyakan klasifikasi menurut Lukes dan Collins dan kadang-kadang juga menurut Rappaport. Karena dengan ini perbandingan hasil terapi dan prognosis mendapat banyak kesukaran, pada tahun 1982 dikembangkan Working Formulation (WF). Ini bukanlah suatu sistem klasifikasi baru melainkan suatu kompromi berdasarkan empiri klinik yang dapat membedakan entities dengan implikasi prognostik.

Limfoma non-Hodgkin berdasarkan atas asal limfositnya dibagi menjadi 2, yaitu NHL limfosit B yang nantinya akan berdeferensiasi menjadi sel plasma yang membentuk antibodi (prevalensinya 70%) dan NHL limfosit T yang nantinya akan berdeferensiasi menjadi bentuk aktif.

Dibedakan 3 derajat malignitas klinis: rendah (30%), intermedier (40%) dan tinggi (20%), dan dalam kategori ini digunakan pengertian dari klasifikasi Dorfman, Lukes, dan Collins. Dua sistem klasifikasi morfologik yang umum dipakai di Amerika Serikat ini didasarkan atas pola pertumbuhan dan tipe sel. Kriteria imunologik, yang antara lain membedakan antara tipe sel-B dan sel-T, belum dimasukkan disini. Tetapi, kepentingan besar WF adalah dalam kenyataan bahwa WF ini mempunyai nilai prediktif yang baik untuk perilaku klinis malignitas ini. Karena itu, sistem ini merupakan dasar untuk tindakan terapeutik.

Konsep klasifikasi Kiel berdasar atas perbandingan dengan pertumbuhan sel-B dan sel-T normal. Limfoma non-Hodgkin dianggap sebagai lawan maligna stadium spesifik dalam pertumbuhan ini dan dengan itu mempunyai fenotipe yang cocok (morfologi dan pola penanda). Terutama dalam hal NHL sel-B ini menyebabkan pengenalan entities biologic yang disebut penyakit limfoma. Kepentingannya adalah pertama bahwa dalam golongan NHL dengan derajat malignitas yang sama dapat dibuat prediksi mengenai kelakuan tumornya dalam arti lokalisasi tumor yang diharapkan (lien, sumsum tulang, ekstranodal, susunan saraf sentral) dan kemungkinan terhadap relaps. Kedua, cara klasifikasi demikian merupakan dasar yang baik untuk penelitian medik biologik dalam lapangan non-Hodgkin. Karena itu, di Amerika Serikat makin besar antusiasme untuk penanganan demikian. Hal ini belakangan ini menyebabkan usul bersama hematopatolog Eropa dan Amerika untuk memodernisasi klasifikasi Kiel, berdasar atas kesatuan biologik yang didefinisikan dengan menggunakan morfologi, imunohistologi, sitogenetika, dan biologi molekuler (Harris, 1994). Klasifikasi baru ini berbeda dengan klasifikasi Kiel sedemikian rupa, bahwa tekhnik pemeriksaan modern diimplementasikan dalam diagnostik NHL dan bahwa juga NHL ekstranodal, yang dalam klasifikasi Kiel tidak dapat dimasukkan dengan baik padahal kira-kira merupakan 40% semua NHL, secara eksplisit diikutsertakan.

Pengenalan entities biologi diharapkan dapat menuntun ke pengembangan terapi yang ditujukan pada perilaku klinis spesifik penyakit limfoma individual.

Tabel 1. Klasifikasi histologik limfoma non-Hodgkin menurut klasifikasi Kiel dan penetapan stadium menurut Working Formulation

Limfoma sel-B	Limfoma sel-T
Derajat malignitas rendah	Derajat malignitas rendah
Limfositik (antara lain CLL) Imunositoma Folikular-sentroblastik/sentrositik	Limfositik (T-CLL)
Derajat malignitas intermedier	Derajat malignitas intermedier/tinggi
Folikular-sentroblastik-sentrositik Difus sentroblastik Sel mantel Sel besar-anaplastik	Pleomorf sel kecil dan sel besar Sel besar anaplastik Imunoblastik Limfoblastik
Derajat malignitas tinggi
Imunoblastik Burkitt Limfoblastik
Lain-lain	Lain-lain
Terasosiasi mukosa (MALT) Leukemia sel rambut Plasmasitoma	Mycosis fungoides Sindroma Sezary Kutan (antara lain CD30+)

2. Teknik tambahan pada pemeriksaan histologik

Di samping kriteria morfologik untuk menentukan diagnosis NHL, banyak digunakan pemeriksaan imunohistokimiawi. Kenyataan bahwa malignitas itu sifatnya klonal, artinya terjadi dari satu sel yang tertransformasi, dapat digunakan untuk diferensiasi antara proliferasi reaktif dan NHL. Pada limfoma sel B dalam hal ini dapat diperhatikan restriksi rantai ringan. Artinya bahwa satu NHL sel B hanya memproduksi satu tipe rantai ringan, kappa, atau lambda. Ini ditunjukkan dengan tekhnik imunohistokimiawi. Dengan penggunaan panel zat penanda yang karakteristik untuk berbagai stadium perkembangan sel B dan sel T lebih lanjut dapat dibedakan antara NHL sel B dan sel T dan antara berbagai subtipe NHL.

Pemeriksaan imunohistokimiawi, dalam banyak hal harus dikerjakan atas vriescoupe. Jadi sangatlah penting bahwa patolog anatomi menerima material yang dikirim (kelenjar limfe, material biopsi lambung, dan lain-lain) tidak terfiksasi, jadi tidak dalam formalin. Juga dengan menggunakan teknik biologi molecular dapat ditunjukkan monoklonalitas, tipe sel-B dan sel-T dari proliferasi limfoid. Disini diperhatikan penyusunan (kembali) gen-gen reseptor immunoglobulin dan sel-T. juga dengan cara ini dapat diperiksa translokasi yang terdapat pada berbagai tipe NHL.

Manifestasi Klinis

NHL kebanyakan menampakkan diri sebagai pembesaran kelenjar limfe. Ini dapat terjadi pada semua stasiun kelenjar. Kelenjar limfe biasanya tidak nyeri dan ukurannya dapat bervariasi dari 1-2 cm sampai paket yang lebih besar. Pada limfoma folikular pembengkakan kelenjar limfe kadang-kadang sudah ada beberapa tahun tanpa mengalami banyak perubahan dalam ukurannya.

Sekitar 20-30% dari NHL mulai ekstranodal, keluhan bervariasi tergantung pada organ yang terlibat. Limfoma ekstranodal antara lain dapat dijumpai di kulit, traktus digestivus, tulang, kelenjar tiroid dan testis.

Diagnosis

Diagnosis ditetapkan dengan pemeriksaan material biopsi kelenjar limfe. Pungsi histologik dapat mencurigakan untuk diagnosis, tetapi histologi diperlukan untuk klasifikasi yang tepat dan menentukan subtipenya, yang mempunyai konsekuensi terapeutik penting.

Sesudah diagnosis NHL ditetapkan, perlu dijalankan penetapan stadiumnya. Pembagian stadium yang digunakan identik dengan yang digunakan pada penyakit Hodgkin. Di samping anamnesis dan pemeriksaan fisik, dengan perhatian khusus untuk organ limfoid antara lain juga lingkaran Waldeyer, pemeriksaan inisial ini juga meliputi analisis darah (gambaran darah, fungsi hepar, fungsi ginjal dan spektrum protein). Jelas jika ada kelenjar di leher ikut serta dalam proses itu diperlukan pemeriksaan THT. Pemeriksaan rontgen meliputi foto toraks dan CT-scan perut. CT-scan pada NHL praktis menggantikan limfangiografi.

Untuk penetapan stadium pengeboran tulang penting, terutama pada limfoma folikular, hasilnya 60-70% dari kasus positif. Pada limfoma difus sel besar hasilnya lebih rendah (30%). Karena itu pada limfoma folikular, penyakitnya dalam 70-80% kasus telah berada dalam stadium III atau IV pada presentasi pertama.

Limfoma limfoblastik dan limfoma Burkitt seperti LLA, dapat menunjukkan perluasan meningeal, pasti jika sumsum tulangnya positif. Untuk ini diperlukan pemeriksaan liquor.

Pada NHL dapat terjadi hemolisis autoimun dan trombositopenia. Pada anemia atau trombositopenia yang tidak jelas sebabnya harus diingat akan hal ini. Kadang-kadang terdapat juga paraproteinemia.

Tabel 2. Penetapan diagnosis limfoma non-Hodgkin

Anamnesis	Gejala-gejala B Kelainan yang terasosiasi dalam keluarga
Pemeriksaan	Kelenjar-kelenjar : lokalisasi dan besarnya Pembesaran hepar, limpa Pemeriksaan THT
Pemeriksaan laboratorium	LED, Hb, leukosit, trombosit Faal hati dan ginjal SLDH Spektrum protein
Pemeriksaan sumsum tulang	Biopsi tulang Yamshidi
Pemeriksaan rontgen	X-thorax CT-scan toraks-abdomen
Dipertimbangkan/jika ada indikasi	Pemeriksaan imunotipe darah perifer pada lokalisasi ekstranodal atau organ Pemeriksaan gambar organ bersangkutan dan kelenjar kelenjar berbatasan Pemeriksaan lambung pada limfoma THT Pemeriksaan liquor pada sumsum tulang positif pada  NHLderajat intermedier tinggi Pemeriksaan trombositopenia hemolisis/autoimun

Pada NHL yang primer terlokalisasi di organ dalam prinsipnya dilakukan penetapan stadium yang sama, ditambah dengan pemeriksaan organ yang bersangkutan. Pada limfoma lambung sering didapatkan lokalisasi tonsil, dan juga kebalikannya. Jadi pemeriksaannya harus diarahkan ke sini.

Terapi

Tabel 3. Pilihan terapi limfoma non-Hodgkin

	Derajat rendah (folikular)	Difus (derajat intermedier/tinggi)
Stadium I	RT	RT Pada tumor >5cm CT, kemudian RT
Stadium II	RT	Sebagai stadium III atau IV
Stadium III-IV	Mungkin : - Wait and see - Mono-CT - Kombinasi CT : CVP - TBI - Terapi ajuvan interferon	Kemoterapi CHOP
Residif - Setelah RT - Setelah CT	Sebagai III-IV Tergantung interval Jika singkat : CT lebih intensif Jika lama : CT yang sama Jika lokal : RT lokal - Fludarabin - Dalam penelitian : CT dosis tinggi dengan ABMT/PSCT	Sebagai III-IV Pada umumnya CT tidak resisten silang Jika remisi : CT dosis tinggi dengan ABMT atau PSCT

RT : radioterapi ABMT : transplantasi sumsum tulang autolog

CT : kemoterapi PSCT : transplantasi sel induk perifer

TBI : total body irradiation

Pada pemilihan terapi limfoma non-Hodgkin yang penting adalah stadium, derajat malignitas, dan umur.

1. Terapi limfoma derajat malignitas rendah

Sekitar 25-30% NHL termasuk limfoma derajat malignitas rendah. Dari golongan ini limfoma folikular sentroblastik-sentrositik merupakan bagian terbesar. Sebagian besar limfoma ini berada dalam stadium III dan IV. Yang dibicarakan di bawah terutama mengenai tipe ini (Horning, 1994). Untuk stadium I dan II yang frekuensinya kecil, radioterapi adalah terapi yang diperlukan. Dengan ini, 70% penderita dalam stadium I dan 50% dalam stadium II sembuh. Penelitian mengenai nilai kemoterapi ajuvant sesudah radioterapi tidak menunjukkan perbaikan ketahanan hidup.

Terdapat problem mengenai terapi stadium III dan IV. Limfoma folikular mempunyai perjalanan yang sedikit agresif, tetapi kemungkinan penyembuhannya terbatas. Prosesnya mudah didesak kembali, tetapi tidak dapat dihilangkan karena masih ada sarang-sarang yang ketinggalan, antara lain di dalam sumsum tulang. Jika tercapai remisi masih dapat timbul residif. Di samping itu, penderita kebanyakan lebih tua. Bisa dipilih “tunggu dan amati”, artinya baru dimulai terapi jika jelas ada progresi. Juga dapat dipilih monokemoterapi yang tidak banyak memberatkan dalam bentuk klorambusil, atau untuk kemoterapi kombinasi dalam bentuk seri CVP. Penyinaran tubuh total, dengan menyinari seluruh tubuh dengan dosis rendah, juga merupakan suatu alternatif.

Tabel 4. Beberapa kombinasi kemoterapi yang banyak dipakai pada limfoma non-Hodgkin

	Dosis (mg/m2)		Hari ke-	1 2 3 4 5 8 15
CVP
Vinkristin Siklofosfamid Prednisone	1,4 300 50-100	p.o. p.o. p.o.		+ —————— ——————
CHOP
Siklofosfamid Prednisone Vinkristin Prednisone	750 50 1,4 60-100	i.v. i.v. i.v. p.o.		+ + + ——————
CHVmP/VCR bleo
Siklofosfamid Adriamisin VM 26 Prednisone Vinkristin Bleomisin	600 50 60 60 1,4 10	i.v. i.v. i.v. p.o. i.v. i.v.		+ + + —————– + +

Keterangan : + dosis sekali

— diminum tiap hari berkelanjutan

Pemilihan terapi tidak berpengaruh terhadap ketahanan hidup pasien. Dengan kombinasi kemoterapi kemungkinan mencapai remisi yang baik lebih besar. Saat mulai dan macamnya terapi karena itu akan ditentukan oleh umur dan massa tumornya, dan ada atau tidaknya keluhan.

Pada massa tumor yang kecil dapat diadakan periode observasi, yang pasti pada penderita yang lebih tua, dan bila terjadi progresi dapat dimulai dengan klorambusil. Tetapi jika yang dihadapi paket kelenjar limfe yang besar yang memberi keluhan, maka akan diinginkan regresi yang lebih cepat dan akan dipilih CVP. Lama terapi ditentukan oleh saat dicapainya remisi baik, kemudian ditunggu. Pada residif, terapi diulang.

Peran intereferon pada terapi primer pada tahun-tahun akhir ini diteliti. Sebagai adjuvant yang diberikan pada waktu terapi primer interferon memberi perbaikan ketahanan hidup bebas penyakit, tetapi tidak untuk lamanya ketahanan hidup. Tetapi, hasilnya belum sedemikian sehingga penambahan interferon dapat menjadi standar. Efek samping adalah rasa lelah dan batuk pilek.

Pada NHL derajat malignitas rendah lama remisi pada umumnya tidak panjang. Sesudah 5 tahun 40% penderita masih dalam remisi. Ketahanan hidup adalah 70% sesudah 5 tahun, dan 50% sesudah 10 tahun.

Kalau residif terjadi lama sesudah terapi pertama dan bersifat lokal, dapat dipertimbangkan radioterapi lokal. Pada residif yang lebih tergeneralisasi, kebijaksanaan tergantung pada intervalnya. Pada interval yang lebih lama (lebih dari 1-2 tahun) dapat dipilih terapi yang sama seperti pada penanganan pertama, pada interval yang singkat akan dipilih terapi yang lebih berat, misalnya CVP sesudah leukeran, atau CHOP sesudah CVP.

Tahun-tahun terakhir ini telah dikembangkan beberapa obat baru yang pada NHL derajat rendah memberi hasil yang lebih baik. Fludarabin, suatu antimetabolit dalam lini kedua memberi 30% remisi baik dan dalam lini pertama bahkan 60%. Dapat diharapkan bahwa obat ini akan menduduki tempat yang penting dalam terapi limfoma tipe ini. Jika digunakan dalam lini kedua atau ketiga, ada kemungkinan infeksi oportunistik, karena limfosit normal juga turun jumlahnya.

Prognosis tipe limfoma ini dalam tahun-tahun terakhir tidak tampak adanya kemajuan. Introduksi dosis tinggi kemoterapi dengan transplantasi sumsum tulang atau sel induk pada limfoma derajat intermedier atau derajat tinggi menimbulkan pertanyaan apakah ini juga pada limfoma derajat rendah dapat memberikan hasil. Penelitian untuk ini sedang dilakukan.

2. Limfoma derajat malignitas intermedier dan tinggi

Pada terapi limfoma derajat melignitas intermedier dan tinggi akhir-akhir ini tampaknya ada perkembangan penting, tetapi ternyata harapan tidak menjadi kenyataan. Jika disebutkan limfoma derajat intermedier dan tinggi perlu dijelaskan bahwa di dalam kebanyakan publikasi, dan juga apa yang disebutkan di bawah ini limfoma limfoblastik tidak termasuk dalam kategori ini. Limfoma ini biasanya ditangani sebagai LLA. Saat ini, mengenai terapi tidak ada perbedaan antara tipe sel-T dan sel-B.

Mengenai stadium I, terdapat perbedaan pendapat. Sebagian berpendapat bahwa dengan radioterapi saja dalam 60-70% kasus dapat diperoleh kesembuhan. Jika dalam stadium I limfoma lebih besar dari 5 cm maka radioterapi saja tidak cukup. Sebagian lain cenderung semua limfoma intermedier dan derajat tinggi diterapi dengan kemoterapi, tetapi radioterapi saja untuk stadium I dengan massa kelenjar yang kecil dapat dipertahankan.

Dalam stadium II, III, dan IV, kemoterapi merupakan tindakan terpilih. Terapi standar masih tetap kemoterapi CHOP (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin, prednisone). Dengan ini kira-kira 60% kasus dapat mencapai remisi komplit, dengan 30% ketahanan hidup lebih lama, atau dalam hal ini kesembuhan.

Sejumlah besar studi dari berbagai institut dengan menggunakan skema kemoterapi yang lebih baru dan lebih intensif, belakangan ini menunjukkan hasil lebih baik dibandingkan dengan terapi CHOP. Kemoterapi baru ini berbeda dengan seri CHOP karena diberikan lebih banyak obat sebagian besar dalam dosis yang lebih tinggi dan juga dengan interval yang lebih pendek. Contoh adalah m-BACOD dan pro-MACE-MOPP. Terobosan yang paling konsekuen dalam lapangan ini adalah kombinasi MACOP-B. Pada cara ini kemoterapi diberikan 12 minggu kontinyu, tanpa terputus dan hampir sama sekali tanpa memperhitungkan angka-angka darah. Di samping itu, diberikan profilaktik antibiotik dan kadang-kadang pemberian trombosit berkali-kali. Persentase remisi komplit adalah 84 dan persentase ketahanan hidup lama adalah 69. Tetapi ini merupakan penelitian yang tidak dirandomisasi, berasal dari satu institut.

Belakangan dapat dibaca hasil penelitian besar di Amerika yang dirandom terhadap 899 penderita, yang di dalamnya dibandingkan beberapa skema baru dengan terapi standar CHOP. Tidak didapat perbedaan, baik dalam kemungkinan remisi, maupun dalam ketahanan hidup bebas sakit, atau dalam ketahanan hidup. Ketahanan hidup bebas penyakit yang panjang adalah antara 40-45% untuk semua skema yang diteliti. Yang jelas adalah justru adanya lebih banyak morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi sebagai akibat efek samping.

Selanjutnya ternyata bahwa prognosis pada tipe limfoma ini tergantung pada beberapa cirri inisial, yang disebut faktor prognostik. Telah dibuat analisis luas mengenai faktor-faktor prognostik ini pada limfoma derajat intermedier dan derajat tinggi. Faktor prognostik yang terepenting adalah umur (di atas atau di bawah 60 tahun), stadium (I-II versus III-IV), jumlah lokalisasi ekstranodal (0-1 terhadap lebih dari 2), performance status (0-1 versus 2-3) dan kadar SLDH (normal dibandingkan dengan abnormal). Ketahanan hidup jangka panjang dapat bervariasi dari 70% pada faktor tidak menguntungkan 0-1, sampai 20-30% pada adanya faktor tidak menguntungkan 4 atau 5, tidak tergantung pada terapi. Jadi, sangat mungkin bahwa hasil baik yang pertama disebutkan dari skema yang lebih intensif itu berdasar atas kriteria seleksi. Jadi, sementara terapi CHOP yang lama tetap dipertahankan.

Juga pada NHL diterapkan kemoterapi dosis tinggi dengan pemberian kembali sumsum tulang atau sel induk perifer. Dengan ini dapat dicapai remisi pada keadaan yang dengan terapi konservatif tidak dapat diharapkan.

Kemoterapi dosis tinggi dengan ABMT dengan reinfusi sel induk perifer antara lain diterapkan pada penderita dengan ciri-ciri yang tidak menguntungkan (volume besar, LDH tinggi), sebagai konsolidasi lini pertama, dan pada penderita dengan residif pertama atau kedua sesudah mereka dikembalikan lagi di dalam remisi sebaik mungkin. Ternyata bahwa tidak ada artinya menerapkan terapi ini pada penderita yang telah diobati dengan segala cara atau pada penderita dengan progresi selama kemoterapi standar. Indikasi tepat untuk cara penanganan ini belum seluruhnya pasti dan studi lebih lanjut sedang dilakukan.

Pada penderita lebih tua (1/3 adalah lebih tua daripada 70 tahun) pada waktu ini sedang diteliti apakah dengan varian terapi CHOP yang lebih dapat ditoleransi dapat dicapai hasil yang sama: kurang toksisitas, tanpa kehilangan keberhasilan. Yang digunakan adalah skema CNOP, yang di dalamnya adriamisin dari CHOP diganti dengan mitoksantron (Novantrone) yang kurang toksisitasnya, meskipun dalam beberapa studi hasilnya tampak kurang dibandingkan dengan CHOP.

Tempat radioterapi pada penanganan stadium II, III, dan IV limfoma derajat intermedier dan tinggi tidak jelas. Tidak tampak bahwa radioterapi membantu perbaikan ketahanan hidup, tetapi residif lokal dapat dicegah. Dalam publikasi yang paling akhir, radioterapi tidak diberikan sebagai bagian tetap dari terapi.

Jika penyakit ini sesudah kemoterapi lini pertama kembali lagi, sulit mencapai remisi baru untuk jangka panjang dengan bentuk lain standar kemoterapi. Pada golongan penderita dengan residif pertama atau kedua yang sensitif untuk kemoterapi, sementara dapat ditunjukkan bahwa kemoterapi dosis tinggi dengan bantuan sumsum tulang memperbaiki prognosis dibanding dengan terapi standar.